Co to jest nowotwór?

Jak Foundation Medicine® pomaga w diagnostyce nowotworów?

Badanie Foundation Medicine może być zamówione tylko przez Twojego lekarza prowadzącego terapie.

Najczęściej zadawane pytania

Foundation Medicine jest firmą specjalizującą się w biologii molekularnej nowotworów powstałą w Cambridge, USA. Roche jest jedynym dystrybutorem testów Foundation Medicine poza Stanami Zjednoczonymi.

Na chwilę obecną w Polsce dostępne są następujące rodzaje zwalidowanych badań kompleksowego profilowania genomowego:

  • FoundationOne®CDx – badanie przeznaczone dla wszystkich guzów litych (np. rak trzustki, rak jelita grubego). Materiałem użytym do badania jest utrwalona tkanka nowotworowa zatopiona w parafinie (bloczek lub szkiełka).
  • FoundationOne®Liquid CDx – badanie oparte na krążącym we krwi DNA pochodzenia nowotworowego we wszystkich guzach litych.
  • FoundationOne®Heme – badanie wyspecjalizowane dla nowotworów układu krwiotwórczego i mięsaków, analizujące RNA i DNA. Materiałem użytym do badania może być utrwalona tkanka nowotworowa zatopiona w parafinie (bloczek lub szkiełka), krew lub aspirat szpiku kostnego.
  1. Badanie Foundation Medicine® zleca lekarz.
  2. W przypadku badania FoundationOne®CDx lub FoundationOne®Heme wymagane jest wypożyczenie bloczka parafinowego lub szkiełek z Zakładu Histopatologii, w którym wcześniej wykonywano badanie histopatologiczne. Pobierz przykładowy wniosek o wypożyczenie materiału biologicznego. Wniosek może złożyć pacjent lub osoba przez niego upoważniona.
    Badanie FoundationOne®Liquid CDx z krwi wymaga pobrania próbki krwi do specjalnych, przesłanych przez Foundation Medicine probówek. FoundationOne®Heme z krwi lub aspiratu szpiku kostnego wymaga pobrania materiału do specjalnych, przesłanych przez Foundation Medicine® probówek
    Materiał biologiczny należy umieścić w otrzymanym Zestawie Transportowym.
  3. Foundation Medicine® otrzymuje próbkę Pani/Pana nowotworu/ krwi / aspiratu szpiku kostnego. Wszystkie próbki cytologiczne i histologiczne zostają poddane wewnętrznej analizie przez patomorfologa w celu określenia jej zdatności do badania. W przypadku, gdy próbka nie spełnia wymagań, możliwe jest dosłanie dodatkowego materiału lub zrezygnowanie z badania.
  4. Z próbki zostaje wyizolowane DNA (w przypadku FoundationOne®Heme – DNA i RNA).
  5. Foundation Medicine® sporządza kompleksowy profil molekularny nowotworu.
  6. Foundation Medicine® analizuje dane i porównuje zmiany genomowe związane z powstaniem i rozwojem raka z możliwymi, jak najlepiej udokumentowanymi terapiami celowanymi i/lub immunoterapiami oraz badaniami klinicznymi.
  7. Państwa lekarz prowadzący otrzymuje raport z badania i omawia z Państwem wyniki.
  8. Jedynie lekarz w porozumieniu z Państwem może podjąć decyzję co do dalszego postępowania terapeutycznego.

Celem badania Foundation Medicine® jest określenie profilu genomowego nowotworu, aby znaleźć specyficzne zmiany genomowe (mutacje), które są związane z jego powstaniem i rozwojem. Wyniki badania i informacje zawarte w końcowym raporcie Foundation Medicine® mogą pomóc lekarzowi dobrać terapie, które będą dopasowane do profilu molekularnego nowotworu u konkretnego pacjenta.

Wynik z badania Foundation Medicine® – Raport – opracowuje grupa ekspertów (bioinformatyków, biologów molekularnych, genetyków i klinicystów) pracujących w Foundation Medicine® w Cambridge, Massechusetts, USA.

Raport Foundation Medicine® obejmuje:

  • zmiany genomowe wykryte w setkach przebadanych genów wraz z opisem ich znaczenia biologicznego
  • listę wszystkich przebadanych genów
  • terapie celowane niezależnie od producenta, które mogą być istotne w wykrytych zmianach genomowych wraz z ich opisem (mechanizm działania, wskazania i badania, w których potwierdzono ich skuteczność)
  • badania kliniczne wszystkich firm uwzględniające terapie istotne w wykrytych zmianach genomowych
  • status gęstości mutacji (TMB, tumour mutational burden) oraz niestabilności mikrosatelitarnej (MSI, microsatellite instability) wraz z opisem znaczenia tych wskaźników w przypadku stosowania immunoterapii przeciwnowotworowych
  • status utraty heterozygotyczności (LOH, loss of heterozygosity) określany w przypadku raka jajnika
  • ocenę oporności na wybrane terapie (jeśli taka zostanie wykryta)
  • referencje dla wszystkich klinicznych i naukowych informacji przedstawionych w raporcie

Foundation Medicine oferuje testy diagnostyczne posiadające europejski certyfikat CE IVD. W Stanach Zjednoczonych test FoundationOne®CDx został zaaprobowany przez FDA jako companion diagnostic, czyli narzędzie medyczne wykorzystywane przez lekarzy w celu wyboru najefektywniejszej ścieżki leczenia pacjentów onkologicznych.

Dbając o bezpieczeństwo pacjentów oraz wiarygodność wyników badania Foundation Medicine® są zwalidowane i wykonywane w laboratoriach spełniających najwyższe standardy jakości (ISO 15189) w  Niemczech przez ekspertów z dziedziny biologii molekularnej, genetyki, onkologii i bioinformatyki.

FoundationOne®CDx oraz FoundationOne®Liquid CDx posiadają walidację analityczną i walidację kliniczną. FoundationOne®Heme posiada walidację analityczną.
Foundation Medicine® wykorzystując technologię hybrid capture analizuje całą sekwencję badanych genów i może wykryć więcej zmian niż rutynowo wykonywane badania dedykowane wcześniej znanym, określonym mutacjom.

Do badania Foundation Medicine® potrzebna jest niewielka ilość tkanki nowotworowej lub krwi. Czułość testu wynosi > 99%. Podczas profilowania wykrywane są 4 główne klasy zmian genomowych. Jednocześnie jest też określany wskaźnik gęstości mutacji TMB (tumour mutational burden) oraz MSI (microsatellite instability) – stopień niestabilności mikrosatelitarnej. Badanie może też ujawnić mutacje, które wiążą się z opornością na niektóre leki stosowane w leczeniu chorób nowotworowych.

Nieocenioną wartością badania Foundation Medicine® jest raport, który jest połączeniem wyników profilowania próbki tkanki nowotworowej danego pacjenta wraz z najbardziej aktualnym stanem wiedzy na temat znaczenia biologicznego wykrytych zmian i możliwych istniejących terapii (wraz z ich opisem), które na dzień dzisiejszy mają znaczenie w leczeniu zmian wywołanych daną mutacją.

Nie ma określonych wskazań kiedy badanie Foundation Medicine® powinno zostać wykonane.

Decyzja o wykonaniu badania powinna być podjęta wspólnie z lekarzem.

Badanie jest bardzo przydatne w następujących sytuacjach, kiedy:

  • chcemy poznać jakie mutacje są obecne w tkance nowotworowej i czy mają one znaczenie w powstaniu i rozwoju nowotworu u konkretnego pacjenta i czy w związku z tym istnieją terapie, które w tych konkretnych mutacjach mogą mieć znaczenie.
  • chcemy sprawdzić czy brak odpowiedzi na leczenie jest wynikiem powstania oporności na pewne grupy leków
  • chcemy monitorować przebieg leczenia i choroby
  • chcemy sprawdzić czy istnieją u danego pacjenta określone zmiany genomowe, które mają wartość prognostyczną; w tym przypadku badanie pomaga lekarzowi zaplanować całą strategię leczenia danego pacjenta
  • w niektórych przypadkach badanie pomaga uszczegółowić rozpoznanie

Badaniem przeznaczonym dla wszystkich guzów litych (np. raka piersi, raka płuca, raka jelita grubego) z utrwalonej tkanki nowotworowej (bloczek lub szkiełka) jest FoundationOne®CDx.

Badaniem przeznaczonym dla wszystkich guzów litych (np. raka piersi, raka płuca, raka jelita grubego) z krwi obwodowej jest FoundationOne®Liquid CDx.

Badaniem przeznaczonym dla mięsaków i nowotworów układu krwiotwórczego z utrwalonej tkanki nowotworowej (bloczek lub szkiełka), krwi obwodowej lub aspiratu szpiku kostnego jest FoundationOne®Heme.

W trakcie choroby nowotworowej i jej leczenia profil molekularny nowotworu może ulegać zmianie, więc tkanka przesłana do badania powinna być w miarę jej dostępności ,,najświeższa’’.

Od momentu dostarczenia próbki materiału do laboratorium do przesłania raportu lekarzowi zlecającemu upływa około 14 dni roboczych. W przypadku, gdy próbka nie spełnia wymagań i dosyłany jest dodatkowy materiał, czas oczekiwania na wynik może się wydłużyć.

Aby wykonać badanie FoundationOne®CDx potrzebna jest niewielka ilość tkanki nowotworowej. Może to być tkanka pobrana wcześniej do badania histopatologicznego zatopiona w bloczku parafinowym lub utrwalona na szkiełkach. Tkankę można też pobrać, jeśli jest to możliwe, wykorzystując biopsję cienko lub gruboigłową.

W przypadku testu FoundationOne®Liquid CDx materiałem użytym do badań jest krew obwodowa.

Materiałem użytym w badaniu FoundationOne®Heme może być utrwalona tkanka nowotworowa zatopiona w parafinie (bloczek lub szkiełka), krew obwodowa lub aspirat szpiku kostnego.

Dokładna instrukcja jaką tkankę należy wybrać i jak ją przygotować jest dostępna w zakładce ,,Dla lekarzy – Jak złożyć zamówienie?’’. Instrukcja zostanie też przesłana e-mailem do lekarza zamawiającego test.

Jeśli materiałem użytym do badania był bloczek parafinowy i nie został on wykorzystany w całości, próbka zostaje odesłana na adres podany w druku TRF (Test Requisition Form). Domyślnie w formularzu jest wpisany adres Zakładu Patomorfologicznego (jeżeli zostały podane jego dane) lub lekarza zlecającego badanie – adres ten można zmienić.

W przypadku przeprowadzenia testu z użyciem szkiełek, krwi lub aspiratu szpiku kostnego – cały materiał zostaje zużyty do badania.

Nie. NFZ nie pokrywa kosztów badań Foundation Medicine®.

Aby pomóc finansowo pacjentom i ułatwić dostępność profilowania genomowego nowotworów, Firma Roche Polska uruchomiła Program Wsparcia Pacjentów, dzięki któremu koszt badania jest niższy. Szczegółowe informacje na temat przystąpienia do Programu można znaleźć w zakładce „Dla Pacjentów – Program Wsparcia Pacjentów”.

Jeżeli próbka przesłana do laboratorium spełnia wymagania niezbędne do przeprowadzenia testu – po około 14 dniach roboczych lekarz prowadzący otrzymuje informacje od Foundation Medicine o wygenerowanym raporcie. Tylko lekarz zlecający badanie może zalogować się i pobrać raport, który następnie udostępnia pacjentowi. Raport z badania zawiera specjalistyczne, medyczne słownictwo i jego interpretacja jest możliwa tylko przez lekarza. Roche Polska nie posiada dostępu do wygenerowanych raportów.

Foundation Medicine informuje nas o wygenerowanym raporcie – my informujemy Państwa, że wynik jest już dostępny.

Po przeanalizowaniu Raportu, lekarz prowadzący w porozumieniu z pacjentem decyduje o dalszym postępowaniu terapeutycznym.

Badanie Foundation Medicine® identyfikuje profil genomowy nowotworu konkretnego pacjenta i opisuje terapie i badania, które mogą mieć korzyść kliniczną.

Ostateczną decyzję o wyborze terapii zawsze podejmuje lekarz prowadzący.

Ani Foundation Medicine® ani Roche Polska nie są podmiotami biorącymi udział w finansowaniu terapii.

Raport w żaden sposób nie odnosi się do sytuacji refundacyjnej w danym kraju. Jest zbiorem najbardziej aktualnej wiedzy i obejmuje wszystkie potencjalne możliwości bez względu na dostępność lub brak dostępności danego leku i bez względu na producenta danego leku.

Terapie wymienione w raporcie mogą być:

  • lekami, które są zarejestrowane w danym wskazaniu i refundowane (niezależnie od producenta)
  • lekami, które są zarejestrowane w danym wskazaniu i nie są refundowane w Polsce (niezależnie od producenta)
  • lekami, które są zarejestrowane ale w innym wskazaniu, a więc w tym przypadku nie będą mogły być refundowane (niezależnie od producenta)
  • lekami, które są w trakcie badań klinicznych (w różnych krajach), a więc są leczeniem eksperymentalnym i nie są refundowane (niezależnie od producenta, udział w badaniu klinicznym jest bezpłatny)
  • w przypadku braku zmian genomowych, do których można byłoby dopasować leczenie celowane lub immunoterapie, leczenie chemioterapią i/lub radioterapią jest ustalane przez lekarza prowadzącego (i to leczenie zwykle jest refundowane).

Osobą zamawiającą test zawsze jest lekarz. Porozmawiaj ze swoim onkologiem o możliwości wykonania testu.
Jeśli razem z lekarzem zdecydujecie się skorzystać z kompleksowego profilowania genomowego w Foundation Medicine®, proces wygląda następująco:

  • Lekarz ze strony internetowej www.foundationone.pl pobiera Formularz Zamówienia lub kontaktuje się z Roche Polska, aby go otrzymać.
  • Wspólnie z lekarzem wypełniają Państwo Formularz Zamówienia (konieczne będzie podpisanie odpowiednich zgód w Formularzu Zgody Pacjenta i wskazanie płatnika).
  • Lekarz przesyła Formularz Zamówienia do Roche Polska.
  • Następnym krokiem jest płatność. W celu przystąpienia do finansowego Programu Wsparcia Pacjentów, dzięki któremu cena za badanie może być niższa, należy wypełnić deklarację przystąpienia do Programu Wsparcia Pacjentów. Więcej o programie można znaleźć w zakładce „Dla pacjentów – Program wsparcia pacjentów„.
  • Po uzyskaniu wpłaty na konto Roche Polska firma Foundation Medicine® kontaktuje sie z lekarzem zamawiającym ustalając dalsze szczegóły przesyłania próbki. Lekarz wtedy otrzymuje druk TRF (Test Requisition Form), który wypełniony i podpisany należy dołączyć do Zestawu Transportowego próbki.
  • W przypadku badania FoundationOne®CDx lub FoundationOne®Heme wymagane jest wypożyczenie bloczka parafinowego lub szkiełek z Zakładu Histopatologii, w którym wcześniej wykonywano badanie histopatologiczne. Pobierz przykładowy wniosek o wypożyczenie materiału biologicznego. Wniosek może złożyć pacjent lub osoba przez niego upoważniona.
  • Kurier przyjedzie w umówionym terminie i miejscu i odbierze próbkę, która zostanie wysłana do laboratorium w Penzbergu, Niemcy.
  • Po około 14 dniach roboczych od momentu dostarczenia próbki do laboratorium, lekarz otrzyma e-mailem raport z badania. My dodatkowo wysyłamy informację do pacjenta i lekarza zlecającego badanie o wygenerowanym raporcie. Raport otrzymuje wyłącznie lekarz zlecający badanie.
  • Lekarz omówi z Państwem raport i podejmie decyzję co do dalszego postępowania.

Wiedza na temat zmian genomowych stale pogłębia się i zmienia. Nie ma jasno wytyczonych standardów postępowania w przypadku wykrycia lub braku wykrycia konkretnego profilu genomowego nowotworu. Nie wszystkie efekty mutacji są też poznane. Dlatego opinie lekarzy mogą się różnić co do interpretacji wyników i podjęcia w związku z tym decyzji terapeutycznych.

W rzadkich przypadkach badanie może nie zostać wykonane (zbyt mała liczba komórek nowotworowych, nieścisłości w rozpoznaniu, błędy techniczne).

Nie można wykluczyć, że badanie nie wykaże żadnych istotnych zmian genomowych i w związku z tym nie zaadresuje żadnych potencjalnych możliwości leczenia. Brak wykrytych zmian genomowych jest również istotym wynikiem, pomocnym w podjęciu decyzji terapeutycznej.

Tak, w przypadku, gdy przesłana próbka materiału nie spełnia wymaganych standardów do przeprowadzenia badania, możliwe jest dosłanie tkanki nowotworowej, zmiana badania na FoundationOne®Liquid CDx lub zwrot pieniędzy.

Zmiana genomowa (mutacja) jest zmianą w sekwencji DNA. Istnieją 4 główne typy zmian genomowych. Każdy z nich może wpłynąć na zmianę prawidłowego funkcjonowania komórki. Zmiany te pod wpływem różnych czynników dokonują się w naszych komórkach cały czas – jednak większość z nich nie ma wpływu na stan zdrowia. Organizm posiada różne mechanizmy, które radzą sobie z naprawieniem zmian w DNA lub po prostu eliminują nieprawidłowo funkcjonujące komórki. W pewnych, rzadkich sytuacjach kontrola naszego organizmu (głównie układu immunologicznego) jest niewystarczająca lub zaburzona i wtedy nieprawidłowo funkcjonujące komórki, które powstały pod wpływem zmian genomowych zaczynają się namnażać i dochodzi do powstania nowotworu. Zmiany genomowe, które prowadzą do nowotworzenia mogą być wykryte w setkach różnych genów, co jest istotne przy diagnostyce chorób nowotworowych. Dalszy, niekontrolowany wzrost tkanki nowotworowej skutkuje powstaniem przerzutów do innych narządów.

Mutacje w DNA mogą występować z dwóch powodów:

  • zostają odziedziczone od rodziców i są wtedy nazywane mutacjami germinalnymi. Mogą mieć wpływ na powstanie około 5-10% nowotworów i ich występowanie wskazuje na predyspozycję do zachorowania na pewne nowotwory. Zmiany germinalne ujawniają się we wszystkich komórkach jądrzastych ludzkiego organizmu.

Testy genetyczne dotyczą mutacji dziedzicznych, a wynik takiego testu jest w stanie określić jedynie czy dana osoba ma zwiększone ryzyko zachorowania dany typ nowotworu. Najczęściej badanie to wykonuje się u osób zdrowych. Do przeprowadzenia testów genetycznych wykorzystuje się DNA z komórek zdrowych, badając na przykład ślinę.

  • rozwijają się w ciągu życia pod wpływem różnych czynników i te zmiany nazywamy nabytymi (somatycznymi). Odpowiadają one za powstanie większości nowotworów. Czynniki, które sprzyjają powstaniu zmian genomowych to m.in. palenie tytoniu, ekspozycja na słońce, infekcje wirusowe HPV i wiele innych. Nabyte zmiany genomowe ujawniają się tylko w komórkach, które uległy nieprawidłowym zmianom – w komórkach nowotworowych.

Badania Foundation Medicine są przeznaczone dla pacjentów onkologicznych – wykrywają mutacje, które są zaangażowane w onkogenezę i występują w nowotworze u danego pacjenta. Wykrycie takich mutacji umożliwia znalezienie zmian, względem których można dobrać spersonalizowane leczenie. Badania Foundation Medicine wykrywają zarówno mutacje germinalne, jak i somatyczne, ale ich nie rozróżniają.

Biomarker – wskaźnik biologiczny – zdefiniowany czynnik, który jest obiektywnie mierzalny. Określa prawidłowe procesy biologiczne lub procesy patologiczne zachodzące w organizmie lub też określa odpowiedź na ekspozycję lub interwencję, do której zaliczamy m.in.proces leczenia.

Typy biomarkerów:

  • molekularne
  • histologiczne
  • radiologiczne np. wielkość guza
  • fizjologiczne np. ciśnienie krwi tętniczej

Kategorie biomarkerów:

  • predykcyjne – wykorzystywane do oceny prawdopodobieństwa odpowiedzi lub jej braku na lek
  • prognostyczne – wykorzystywane do oceny prawdopodobieństwa nawrotu choroby lub progresji choroby
  • diagnostyczne – wykorzystywane aby wykryć lub potwierdzić chorobę
  • farmakodynamiczne/odpowiedzi – wykorzystywane aby potwierdzić/uwidocznić biologiczną odpowiedź u osoby poddanej leczeniu
  • monitorowania – wykorzystywane cyklicznie, aby oceniać status choroby lub sprawdzać efekt działania leku
  • bezpieczeństwa – mierzone przed i po zastosowaniu leku aby ocenić prawdopodobieństwo wystąpienia lub obecność lub zakres toksyczności leku
  • wrażliwości/ryzyka – wskazuje na predyspozycję wystąpienia choroby u osoby bez klinicznych objawów danej choroby

W onkologii biomarkery mają istotną rolę w procesie diagnozy, wyborze leczenia, prognozowaniu przebiegu choroby, monitorowaniu leczenia i przewidywaniu skutków ubocznych terapii.

Kompleksowe profilowanie genomowe, CGP (Comprehensive Genomic Profiling) to typ badania DNA (lub RNA), które identyfikuje cztery główne typy zmian genomowych sprzyjających powstawaniu i rozwojowi nowotworów. Badanie wykorzystuje technologię Sekwencjonowania Nowej Generacji, NGS (Next Generation Sequencing). Technologia ta pozwala na szybką identyfikację zmian w setkach genów w tkance nowotworowej z wysoką czułością i specyficznością z wykorzystaniem niewielkiej ilości próbki pobranej od pacjenta. CGP nie skupia się na panelu kilku/kilkunastu konkretnych genów, w których najczęściej występują mutacje w chorobach nowotworowych, a bada całą sekwencję ogromnej ilości genów i określa szczegółowy profil genomowy dla każdego pacjenta.

Medycyna spersonalizowana polega na zrozumieniu różnic między pacjentami chorującymi na tę samą chorobę i dopasowaniu najlepszej opcji terapeutycznej do indywidualnego pacjenta. Różnice te wynikają z odmiennych mechanizmów powstawania i rozwoju nowotworu u każdego pacjenta, ale także innych czynników jak choroby współistniejące, preferencje chorego itp. Podstawą medycyny spersonalizowanej są badania nad ludzkim genomem i wykorzystanie wiedzy z zakresu dziedzin genetyki, genomiki, proteomiki i bioinformatyki. Dzięki coraz bardziej zaawansowanym technikom poszukiwania zmian genomowych w tkance guza i głębszym zrozumieniu biologicznych efektów tych zmian, można zaproponować pacjentowi leczenie ukierunkowane na wykryte u niego zmiany. Co więcej, coraz częściej można oszacować czy dana terapia będzie skuteczna i na jakie leki dany pacjent nie zareaguje.

Ten rodzaj podejścia do diagnostyki i leczenia w onkologii jest też nazywany Onkologią Precyzyjną, ponieważ pozwala ona precyzyjnie dobrać terapię dla każdego pacjenta, ale co więcej, pozwala na śledzenie zmian genomowych w trakcie i po terapii. Onkologia Precyzyjna stara się zrozumieć co dzieje się w konkretnym momencie choroby i adekwatnie do tego proponować pacjentowi najlepsze opcje terapeutyczne.

Medycyna spersonalizowana powoduje dynamiczny rozwój nowych cząsteczek leków ukierunkowanych molekularnie.

Celem terapii ukierunkowanych molekularnie są efekty konkretnych zmian genomowych wykrytych w tkance nowotworowej. Leki działają głównie w miejcu wystąpienia nieprawidłowych zmian – w tkance nowotworowej. Pozostałe, zdrowe tkanki z reguły nie podlegają działaniu leku, wobec czego działa on celowanie – na tkankę nowotworową.

Immunoterapia wykorzystuje i wspomaga system odpornościowy pacjenta do rozpoznania, zaatakowania i zniszczenia komórek nowotworowych. Immunoterapia jest często kojarzona z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego. Wykonując profilowanie genomowe można określić czynniki, które wskazują w jakim stopniu immunoterapia będzie skuteczna.

Badania FoundationOne®CDx, FoundationOne®Liquid CDx oraz FoundationOne®Heme oceniają dwa biomarkery odpowiedzi na immunoterapię – gęstość mutacji (TMB, tumour mutational burden) oraz niestabilność mikrosatelitarną (MSI, microsatellite instability). Badanie FoundationOne®Liquid CDx wskazuje w badaniu MSI, gdy jest wysoka (MSI-High). FoundationOne®Liquid CDx określa również odsetek komórek nowotworowych (tumour fraction). Dodatkowo do badania FoundationOne®CDx oraz FoundationOne®Heme można zamówić oznaczenie PD-L1 metodą immunohistochemiczną.